Unser Gehirn braucht Energie. Obwohl es nur für rund zwei Prozent der Körpermasse verantwortlich ist, liegt der Nährstoffbedarf bei rund 20 Prozent des Gesamtbedarfs eines Menschen. Im Speichern von Nähr- und Sauerstoffreserven ist es aber richtig schlecht; allein die Unterbrechung der Blutzufuhr führt in wenigen Sekunden zur Bewusstlosigkeit. Deshalb muss eine leistungsfähige, kontinuierliche Versorgung gewährleistet sein. Die Blut-Hirn-Schranke arbeitet selektiv: Nährstoffe und Gase lässt sie durch. Aber sie verhindert, dass Schwankungen bestimmter Werte, z.B. der pH-Wert im Blut oder gar schädliche Substanzen ins Gehirn gelangen können. Dabei blockiert sie leider vielfach auch die Aufnahme von Medikamenten. Bisher können nur zwei Prozent der entwickelten Moleküle ins Gehirn gelangen. Die Blut-Hirn-Schranke ist dafür verantwortlich, dass die Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems (ZNS) noch nicht solche Erfolge feiert, wie das zurzeit etwa im Bereich der Onkologie möglich ist. Die Grundlagenforschung soll das ändern.
Deshalb beschränken sich Pharma-Unternehmen nicht auf die Entwicklung von konkreten Molekülen zu wirksamen und sicheren Arzneimitteln. Sie investieren auch in Grundlagenforschung. Gesucht wird: Ein Transporter ins Hirn.
Ein Gespräch mit Dr. Axel Meyer, Laborleiter im Bereich der neurowissenschaftlichen Forschung bei AbbVie.
Was ist das Ziel Ihrer Forschung bzw. Forschungskooperation?
Meyer: Einfach ausgedrückt ist es das Ziel unserer Forschung, neue und innovative Wege zu finden, mit denen der Transport von Medikamenten ins Gehirn ermöglicht bzw. vereinfacht wird. Für einen möglichst effizienten und spezifischen Transport wollen wir langfristig eine Technologieplattform entwickeln. Diese basiert sowohl auf AbbVie-internen Lösungsansätzen als auch auf externen Ansätzen, die wir im Rahmen von europäischen Konsortien oder in bilateralen Forschungsvorhaben mit z.B. Biotech-Unternehmen verfolgen.
Ist die Blut-Hirn-Schranke eine Hürde bei generell allen ZNS-Erkrankungen?
Meyer: Die Blut-Hirn-Schranke stellt ein generelles Hindernis dar. Es wurde jedoch gezeigt, dass die Blut-Hirn-Schranke in verschiedenen ZNS-Erkrankungen, wie z. B. Multipler Sklerose, Alzheimer, Ischämie und Gehirntrauma, aber auch bei Gehirntumoren einen Teil ihrer Barrierefunktion verliert. Dennoch geht diese nicht vollständig verloren. So ist die Blut-Hirn-Schranke beispielsweise nur im Bereich der Tumore gestört, nicht aber in anderen Hirnbereichen. Auch kann sie etwa für Immunzellen durchlässig werden, die über spezifische Mechanismen die Barriere passieren. Dies bedeutet jedoch nicht, dass Medikamente aus dem Blut ungehindert in alle Hirnareale eindringen können.
Transporter gesucht: Wie kann man sich das Prinzip vorstellen, mit dem Sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden wollen?
Meyer: Die Blut-Hirn-Schranke befindet sich auf den Endothelzellen, also den Zellen, die die Wände der Blutgefäße bilden. Diese Zellen sind so eng miteinander verbunden, dass jeglicher Transport zwischen den Endothelzellen hindurch praktisch unmöglich ist und daher durch die Zelle erfolgen muss. Hierfür befinden sich auf den Zellen verschiedenste Proteine, wie z. B. Rezeptoren und Transporter, die wichtige Nährstoffe ins Gehirn bringen. Dies nutzt man aus, indem man einen Wirkstoff mit einem Liganden, also einem Faktor, der an eines dieser Rezeptor- oder Transport-Proteine bindet, koppelt. Durch die Bindung dieses Liganden an das Protein wird der Transportprozess eingeleitet. Der Ligand wird zusammen mit dem daran gekoppelten Wirkstoff über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn transportiert, wo er sich dann vom Transportprotein lösen und der Wirkstoff seine therapeutische Wirkung entfalten kann. Man nutzt also die natürliche Funktion der Proteine, um einen Wirkstoff, der normalerweise nicht von diesen Proteinen transportiert wird, ins Gehirn zu bringen. Daher spricht man bei diesen Ansätzen von „Trojanischen Pferden“.
Warum engagiert sich Ihr Unternehmen in dieser sehr grundlegenden Forschung?
Meyer: Die erfolgreiche Entwicklung eines effizienten Transportsystems zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke würde neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen, da es das Gehirn für neue Wirkstoffklassen, insbesondere biologische Wirkstoffe wie z. B. therapeutische Antikörper zugänglich machen würde. Ohne ein effizientes Transportsystem erreicht im Allgemeinen nur etwa 0,1 Prozent der applizierten Dosis eines therapeutischen Antikörpers das Gehirn, was zumeist nicht ausreichend für die gewünschte Wirkung ist. Die Zahl der biologischen Arzneimittel nimmt stetig zu. Dies zeigt die Dringlichkeit für die Identifizierung und Etablierung eines solchen Transportsystems. Insbesondere für AbbVie mit seinem starken Fokus auf therapeutische Antikörper ist dies von entscheidender Bedeutung für die erfolgreiche Entwicklung neuer Therapien im Bereich der ZNS-Erkrankungen.
