Abenteuer Arzneimittelforschung: 26 Jahre bis zum Durchbruch

Von außen unscheinbar – im Inneren hochpräzise. Innovationen wie Nerandomilast haben einen bescheidenen Auftritt in Tablettenform; ihre Werte liegen im Inneren verborgen. Dieser Wirkstoff hemmt vor allem das Enzym Phosphodiesterase 4B (PDE4B). Von diesem Enzym gibt es eine ganze Familie: PDE4A bis D. Sie bauen unter anderem den Botenstoff cAMP ab; die Folge sind mehr Entzündungen.

Diesen Prozess zu hemmen, war die Idee, um PDE-Hemmer zu entwickeln, so Dr. Peter Nickolaus. „Sie blockieren aber eher unspezifisch die ganze Familie und das kann zu Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen führen, weshalb Patientinnen und Patienten immer wieder die Therapie abbrechen oder geringer dosieren müssen.“ Deshalb beschlossen Forscher:innen bei Boehringer Ingelheim, einen Weg zu suchen, der wirksamer und verträglicher ist. „2001 kam eine Publikation heraus, die besagte, dass man für den antientzündlichen Effekt die PDE4B treffen und für die Nebenwirkungen die Finger von PDE4D lassen sollte“, so der Molekularbiologe. Das allein war für die Wissenschaft eine Herausforderung, denn: „Die Enzyme unterscheiden sich nicht groß, weshalb es nicht einfach ist, Inhibitoren zu finden, die zwischen den beiden unterscheiden.“ Trotzdem: Dem Forschungsprojekt mit PDE4B-Inhibitoren, im Jahr 2000 gestartet, gab das den nötigen Rückenwind.

Lungenfibrose: Verkannt, gefährlich, tödlich

Fibrose ist, wenn das Lungengewebe zunehmend vernarbt. Die Lunge wird steifer, kann sich beim Atmen schlechter ausdehnen und den Körper immer weniger mit Sauerstoff versorgen.

Über die Ursachen ist wenig bekannt. Die 5-Jahresüberlebensrate bei der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) ist schlecht, rund die Hälfte der Betroffenen lebt fünf Jahre nach der Diagnose nicht mehr; sie ersticken. Die Krankheit ist damit tödlicher als viele Krebsarten (s. auch „Lungenfibrose: „Wie durch einen Strohalm atmen“).

Die Krankheit ist selten, der medizinische Bedarf, sie besser zu behandeln, hingegen groß. Deshalb startete man bei Boehringer Ingelheim mit so genannten Substanzfindungskampagnen. Dazu unterhalten große forschende Unternehmen Substanzbibliotheken. „Wir haben tatsächlich Leitstrukturen gefunden, die eine gewisse Präferenz für PDE4B gezeigt haben und weniger auf der D-Variante aktiv waren.“ Die Arbeit fing damit allerdings erst an. Denn diese Strukturen müssen im Labor optimiert werden. „Das Nerandomilast ist die vierte Substanz, mit der es schließlich gelungen ist, unsere Ziele zu erreichen, die anderen drei haben wir auf dem Weg verloren“, so Nickolaus. Bereits im Labor hatte es Hinweise gegeben, dass sie schwere Nebenwirkungen erzeugen könnten. Wie ein Ping-Pong-Spiel müsse man sich die Zusammenarbeit zwischen Forschenden wie Peter Nickolaus und Medizinalchemiker:innen vorstellen: Denn es ist ständiger Austausch der Expert:innen gefragt, um ein solches Molekül in Richtung Arzneimittel zu entwickeln. „In kleinen Mengen produziert, werden die Substanzen in den so genannten in-Vitro-Essays getestet und weiter optimiert – bis zu dem Punkt, wo wir sagen: Jetzt beginnen wir mit der klinischen Entwicklung.“

Arzneimittelforschung: Zwischen Hoffen und Bangen

Es gab einen Punkt, an dem der Forscher dachte: Das kann wirklich etwas werden mit dem BI 1015550 – wie der Wirkstoff ursprünglich hieß. In Tiermodellen konnte er mit seinem Team zeigen, dass die Substanz verträglicher war als das Standardmolekül. „Wenn ein Wirkstoff verträglicher ist, kann ich ihn auch höher dosieren – und erreiche damit eine höhere Wirksamkeit.“ Doch auch das konnte nicht verhindern, dass sich die Entwickler immer wieder in Sackgassen wiederfanden, aus denen es zunächst nicht weiterging. Zwischendurch pausierte die Entwicklung sogar, bis sie neue Wege fanden, um die Grenzen der Wissenschaft niederzuringen. Arzneimittelentwicklung ist eben alles – nur kein gerader Weg.

Bei der Auswertung der Phase-II-Studien schoss Peter Nickolaus durch den Kopf: „Das ist eigentlich zu schön, um wahr zu sein.“ Der Wirkstoff verlangsamte bei den teilnehmenden IPF-Patienten:innen den Verlust der Lungenfunktion – und das bei akzeptabler Verträglichkeit. Das beantwortete die viele Jahre vorher gestellte Frage, ob sich der theoretische Vorteil einer selektiven PDE4B-Hemmung auch im klinischen Alltag zeigen lässt. Gleichzeitig war es der Startpunkt der Phase-III-Studie. Wegen der guten Daten erhielt der Wirkstoff von der FDA eine so genannte „Breakthrough Therapy Designation“. Die US-Zulassungsbehörde vergibt diese Status, wenn sie den Entwicklungsprozess beschleunigen will – weil sie glaubt, dass eine Substanz erhebliche Vorteile gegenüber bestehenden Arzneimitteln hat. In den Vereinigten Staaten ist der PDE4B-Hemmer bereits seit Ende 2025 zugelassen; in Europa (und somit auch in Deutschland) ist das nun seit diesem Juli der Fall – zur Behandlung der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF) und der progressiven pulmonalen Fibrose (PPF). 

Lungenfibrose: längeres Leben möglich?

In der Arzneimittelforschung gilt: Nur eines von 100 Projekten kommt „überhaupt mal in die Nähe des Marktes.“ Doch aus verschiedenen Chat-Gruppen Betroffener – zum Beispiel in den USA – und aus Gesprächen mit Behandler:innen weiß der Biologe: „Für die Menschen mit Lungenfibrose ist das Medikament ein Unterschied wie Tag und Nacht.“ Gleichzeitig ist die Zulassung vielleicht nur der Anfang einer großen Erfolgsgeschichte. Modellrechnungen haben gezeigt, dass das Arzneimittel die mediane Überlebenszeit bei IPF von 3,7 auf 9,1 Jahre mehr als verdoppeln könnte. „Wir gehen davon aus, dass Nerandomilast das Potenzial für einen Überlebensvorteil für Patientinnen und Patienten mit IPF oder PPF bieten kann“, kommentierte Professor Dr. Toby Maher aus Los Angeles die Daten. Dann wäre es nicht nur die erste neue antifibrotische Therapie seit rund zehn Jahren, sondern wohl auch ein neues Kapitel in der Behandlung der Betroffenen.

Im Jahr 2000 kam Peter Nickolaus erstmals mit dem Forschungsprojekt in Verbindung. Jetzt kommt es in die Apotheken. „Für mich ist das der Jackpot.“ Er hofft, dass das eine Einschätzung ist, die „von möglichst vielen Patient:innen geteilt wird.